V roce 1997 založil Wayne spolu s rapery Juvenilem, Turkem a B. G. hiphopovou formaci Hot Boys. V 15 letech byl nejmladším členem skupiny, které v témže roce vyšlo debutové album Get It How U Live!. Ale úspěšnější bylo druhé s názvem Guerrilla Warfare, nahrané o dva roky později. Hot Boys s ním vyhráli anketu o nejlepší R&B/Hip Hop album roku magazínu Billboard a získalo páté místo z 200 nejlepších desek vůbec. Skupina se sice v roce 2001 rozpadla, ale ještě stačila zazářit s kompilací nevydaných hiphopových skladeb Let 'Em Burn (skladby, jenž nevyšly mezi léty 1999 až 2000). Umístila se s ní na třetí příčce výše zmíněné R&B/Hip Hop soutěže.

Sólová cesta
Po rozpadu kapely se Wayne mohl plně věnovat sólové dráze. Ale hned jeho debut The Block Is Hot vznikl za silného přispění právě kompletních Hot Boys, s kterými spolupracoval i v budoucnu. Deska teprve sedmnáctiletého Waynea získala dvojité platinum, vyšplhala se na třetí místo v soutěži desek Billboard a zajistila mu i nominaci časopisu Source na umělecký objev roku. V tu dobu se zdálo, že se Waynova kariéra bude ubírat jen směrem vzhůru.

Následovala však dvě zaškobrtnutí. Jeho druhé album Lights Out (2000) se nevyrovnalo úspěchu debutu. Kritici mu vyčítali hlavně nevyzrálé texty, přičemž dodávali, že Wayne musí ještě dospět, aby dosáhl úrovně kolegů z Hot Boys. Ani třetí deska s názvem 500 Degreez (opět za přispění kamarádů z Hot Boys a také producenta Mannieho Freshe) se nedokázala měřit s tou první.

Čtvrtá deska Tha Carter (2004) znamenala pro Lila Waynea změnu, která se nejnápadněji projevila na jeho novém účesu – na obálce desky měl poprvé dredy. Ovšem daleko podstatnější byla změna samotného zvuku a konečně sebejistých a vyzrálých textů. Posluchači tento pokrok náležitě ocenili: kopií Tha Carter se prodalo více než  milion a singl Go DJ dosáhl pátého místa v hitparádach USA. Také díky tomuto úspěchu získal Wayne hostování na singlu Destiny Child s názvem Soldier, který se stal celonárodním hitem.

Ještě větší ovace sklidilo následující album Tha Carter vol. 2 o rok později. Wayne se tu musel obejít bez dlouhodobého producenta Mannieho Freshe, jenž opustil Wayneův domovský label Cash Money Records. Přesto deska zaujala 2. místo v anketě Billboardu 200 nejlepších alb a po celém světě se jí prodalo přes 2 miliony kusů. Opravdovým hitem se stal zejména vůdčí singl Fireman. Úspěch jen potvrdilo vliv Lila Waynea ve světě rapu. V roce 2005 byl dokonce jmenován prezidentem vydavatelství C.M.R., ve kterém záhy vytvořil divizi Young Money Entertainment. Zřejmě chtěl tímto aktem projevit vděk lidem z vydavatelství za to, že ho na veřejnosti proslavili. Přesto o dva roky později o obě funkce v labelu přišel.

Roku 2008 vyšlo album Tha Carter vol. 3. A i když bylo jen v limitované edici, prodalo se jen za první týden od vydání přes milion kopií. Chytlavé singly jako A Milli a Lollipop zřejmě způsobily, že se v následujícím měsíci prodalo dalších milion kusů. Třetí pokračování série se tak stalo jedním z nejpopulárnějších alb roku 2008.

V roce 2009 byl Lil Wayne odsouzen za nedovolené ozbrojování, trest si odseděl v roce 2010.